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Estrenamos nueva sección. Nuestra socia Noelia Muñoz nos habla de cómo ha contribuido su tesis doctoral al campo de la investigación cardiovascular y medicina regenerativa

La ciencia es la mejor herramienta que tenemos para dar respuesta a muchas de las preguntas que se hacen los seres humanos

Noelia Muñoz Martín

De la pregunta de cómo se regula el desarrollo del corazón a la Competición Celular como herramienta de reparación de tejidos dañados

Me llamo Noelia Muñoz Martín, soy científica y realicé mi tesis doctoral en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), en Madrid. Compartir mi trabajo y resultados con personas ajenas a la ciencia o la biología siempre ha sido un reto que me ha gustado afrontar. Por este motivo quiero explicar aquí uno de los proyectos que llevé a cabo durante los casi 5 años que duró mi período como doctoranda.

La ciencia es la mejor herramienta que tenemos para dar respuesta a muchas de las preguntas que se hacen los seres humanos. En concreto, en mi tesis doctoral, nos preguntamos cómo se regula el proceso de formación del corazón durante el desarrollo embrionario. La idea es simple, si sabes cómo se construye algo, sabrás cómo repararlo cuando falla. El desarrollo embrionario del corazón es un proceso vital, muy complejo, que está regulado por múltiples mecanismos. Nosotros decidimos centrarnos en la regulación llevada a cabo por el factor de transcripción Myc. Los factores de transcripción son proteínas que actúan como importantes reguladores, se unen al ADN e indican qué conjunto de genes deben ser activados, haciendo que la célula adquiera una identidad concreta.

Ahora diréis ¿por qué Myc y no otro? Los últimos estudios que se habían realizado sobre la función de este factor de transcripción en el desarrollo del corazón databan del año 1993 y apuntaban a un papel importante en el control de la división de las células cardiacas. Si las células no pueden dividirse, el corazón no adquiere el tamaño adecuado y los embriones mueren a una edad temprana. Estos resultados se habían obtenido utilizando embriones en los que se eliminaba por completo la función de Myc, afectando al corazón, pero también a la formación de otros órganos. Por eso es difícil concluir si los efectos descritos derivaban directamente de la pérdida de función de Myc o si eran secundarios a otros defectos.

Gracias a la tecnología de ingeniería genética actual pudimos modificar embriones de ratón de manera que eliminamos Myc únicamente en el corazón y no en todo el embrión. ¿Por qué usamos esta estrategia para estudiar la función de un factor de transcripción? Una buena manera de saber la importancia de algo, es eliminarlo y estudiar sus consecuencias, así que eso hicimos. Observamos que todos los embriones que no tenían Myc en el corazón llegaban a nacer en la proporción esperada. Lo que indicaba que por tanto Myc no era esencial para el desarrollo del corazón. Además, hicimos un seguimiento de los ratones y evaluamos la función cardiaca durante la vida adulta. Los resultados indicaron que no había diferencias entre un ratón no modificado y los ratones en los que se había eliminado Myc en el corazón.

¿Cómo era posible que fuera todo normal? Una de las cosas que te enseña el trabajo en investigación es a seguir haciéndote preguntas y no dejar de buscar respuestas, así que decidimos ver si Myc estaba presente o no en el corazón de embriones no modificados. En un organismo, todas las células tienen el mismo ADN, es decir, los mismos genes, pero no todos se activan, eso depende de la función que tenga cada célula.  Si un gen está activo, da lugar a una proteína, que ejecuta una función. Mediante anticuerpos podemos detectar la presencia de esa proteína en el tejido de interés. Por más que miramos, no pudimos encontrar la proteína Myc en las células cardiacas del embrión. Esto significaba, que al contrario de lo que se había pensado hasta ahora, Myc no juega ningún papel en el desarrollo embrionario del corazón y por eso no se expresa en estas células. Este hallazgo hizo que tuviéramos que redefinir lo que se había asumido hasta el momento y ayudará a otros grupos de investigación a dar respuesta a otras preguntas.

Además, en el laboratorio del Dr. Miguel Torres donde trabajaba, son expertos en un fascinante proceso denominado Competición Celular. Este mecanismo permite a las células compararse entre sí para detectar y eliminar aquellas células que pueden ser menos competentes, asegurando que el organismo se forma a partir de las mejores. La razón de mencionar este proceso no es hacer la lectura más complicada, si no que las células que ganan esta competición resultan ser aquellas que tienen mayor cantidad de Myc. Gracias a trabajos realizados por la Dra. Cristina Villa del Campo, sabíamos que la Competición Celular se puede inducir en el corazón embrionario de forma artificial y sin que resulte perjudicial. En este trabajo describían como las células con mayor nivel de Myc se expanden e inducen la muerte de las vecinas con niveles más bajos. En resumen, sabemos que en condiciones normales Myc no hace nada en el desarrollo del corazón, pero que, si de manera artificial lo activamos en una pequeña población, eso le da una ventaja a esas células sobre las demás.

¿Podríamos emplear esa ventaja para rescatar otros defectos? Leyendo sobre trabajos de otros grupos, supimos que había otro factor de transcripción muy parecido al de nuestro estudio, cuyo nombre es Mycn y su eliminación en el corazón resulta letal en etapas tempranas del desarrollo. Cuando dos proteínas son muy similares, es posible que tengan funciones parecidas, así que pensamos que tal vez Myc podría reemplazar las funciones de Mycn.

Trabajando en equipo con la Dra. Villa del Campo, de nuevo recurrimos a herramientas de modificación genética para generar embriones de ratón en los que combinamos la pérdida de función de Mycn en todo el corazón, con la presencia de Myc en una porción de células cardiacas. El resultado que encontramos nos sorprendió. Los embriones modificados no sólo no morían en las primeras etapas de desarrollo, sino que llegaban al nacimiento con éxito. Supimos que esto era gracias a la Competición Celular porque las células con Myc se expandían por todo el corazón durante el desarrollo, dividiéndose e induciendo la muerte de aquellas menos competentes. Así conseguían rescatar los defectos provocados por la pérdida de Mycn.

En conclusión, este trabajo permitió redefinir las funciones de Myc en el desarrollo del corazón y añadir valor al mecanismo de la Competición Celular como una potente herramienta para la reparación de tejidos, que tal vez, en el futuro, podría llegar a usarse a nivel terapéutico. Al mismo tiempo, es un reflejo de lo importante que es no dejar de hacerse preguntas y cómo esas preguntas te pueden llevar a descubrimientos inesperados.

Si quisieras más información sobre el trabajo o simplemente ver algunas imágenes bonitas puedes encontrar el artículo original en este enlace:

 https://dev.biologists.org/content/146/3/dev170753?rss=1

 

Imagen de microscopía confocal de un embrión de ratón. Corazón marcado en rojo, y en verde, las células con Myc. No se observa solapamiento entre la señal roja y la verde.

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