Divulga tu Ciencia (III)

Divulga tu ciencia es la sección en la que nuestros miembros hablan sobre la investigación que realizan en los Países Bajos. Hoy, nuestro socio Hans Meel (Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht) habla sobre su investigación para encontrar nuevas terapias contra el glioma difuso de tronco cerebral (DIPG), un tipo de tumor cerebral infantil con muy mal pronóstico. 

Me llamo Hans Meel y soy médico e investigador en el área de oncología pediátrica. Durante los últimos seis años, me he dedicado al estudio de tumores cerebrales infantiles en el grupo de investigación de la Dra. Esther Hulleman (VUmc y Princess Máxima Center for Pediatric Oncology). Nuestra investigación se centra en el desarrollo de nuevas terapias para el glioma difuso del tronco cerebral o DIPG (de sus siglas en inglés, Diffuse Intrinsic Pontine Glioma).

El DIPG es un tumor del tronco cerebral que se presenta en niños de todas las edades, siendo más frecuente en niños de entre seis y nueve años. Estos tumores tienen el peor pronóstico de todos los tumores cerebrales pediátricos, y los pacientes tienen muy pocas probabilidades de sobrevivir más de un año después del diagnóstico. En la actualidad, no hay tratamiento capaz de curar la enfermedad. Solo podemos ofrecer radioterapia para ralentizar el crecimiento de estos tumores y mejorar la calidad de vida de los pacientes  durante unos meses. Por tanto, la investigación y el desarrollo de nuevos tratamientos es su única esperanza. 

Quizá os estaréis preguntando, ¿por qué es tan difícil estudiar y tratar estos tumores? El primer problema es su localización en el tronco cerebral, que es la parte del cerebro responsable de nuestras funciones vitales como la respiración y la presión sanguínea. Esto hace imposible extirpar el tumor y es muy complicado tomar muestras del mismo. Lo que nos lleva al segundo problema, la falta de tejido y muestras para estudiar la enfermedad. El tercer problema es la existencia de la barrera hematoencefálica, una especie de escudo protector formado por vasos sanguíneos “especiales” que impiden el paso de sustancias tóxicas al cerebro. En general, esto es un proceso fisiológico que protege nuestro cerebro del exterior. Pero en este caso, impide que la quimioterapia llegue al tumor.

En nuestro laboratorio, hemos desarrollado una nueva estrategia para investigar estos tumores y encontrar nuevos tratamientos teniendo en cuenta todos estos retos.  En primer lugar, hemos establecido protocolos de investigación para obtener tejido tumoral de pacientes con DIPG. De estos tejidos, hemos podido extraer células cancerígenas y cultivarlas en el laboratorio en forma de micro-tumores. Además, hemos creado modelos de ratón que nos permiten estudiar la enfermedad en su ambiente natural, junto a las células normales del cerebro y teniendo en cuenta la presencia de la barrera hematoencefálica. Utilizando estos dos modelos, hemos estudiado la enfermedad a nivel molecular para identificar «debilidades» específicas en las células cancerosas, que no están presentes en las células normales. Basándonos en esta información, hemos seleccionado fármacos que eliminan de manera específica estas células cancerosas sin dañar el tejido sano. Como nuestro objetivo es desarrollar un tratamiento tan pronto como sea posible, elegimos centrarnos en los medicamentos que ya están probados en humanos, para facilitar su paso a ensayos clínicos. También comprobamos que estos fármacos puedan llegar al cerebro, pasando la barrera hematoencefálica mencionada anteriormente. El último paso en nuestra investigación, es confirmar el efecto terapéutico de estos fármacos en nuestros modelos animales.

Nuestro estudio más reciente se centra en entender por qué el DIPG es tan resistente a la radioterapia y a la quimioterapia. La transición mesenquimal es un proceso molecular que permite que las células cancerosas se vuelvan resistentes a la radio y la quimioterapia, y que invadan los tejidos sanos que rodean el tumor (1). En este estudio hemos identificado AXL, una proteína presente en la superficie de la célula, como responsable de iniciar y mantener este proceso en las células de DIPG.(2) La inhibición de AXL usando el fármaco anticancerígeno bemcentinib revierte este fenotipo mesenquimal en las células de DIPG. Este efecto es mayor cuando combinamos bemcentinib con panobinostat, un fármaco que ya está siendo investigado para el tratamiento de DIPG. Además, demostramos que la combinación de estos dos fármacos elimina selectivamente las células de DIPG y las hace más sensibles a la radioterapia. También demostramos que tanto bemcentinib como panobinostat son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica y prolongar la supervivencia de los ratones con DIPG. Por tanto, concluimos que la combinación de estos dos fármacos es una terapia muy prometedora para este tipo de tumor. 

En la actualidad, el laboratorio de la Dra. Hulleman continúa investigando el uso de este tipo de fármacos para el tratamiento de DIPG. Junto a nuestros colaboradores internacionales, esperamos que la creación de estos modelos para estudiar la enfermedad junto con los resultados de nuestras últimas investigaciones contribuyan a encontrar un tratamiento efectivo para combatir esta enfermedad.

Leyenda: Células humanas de DIPG (en verde) formando un tumor en el cerebro de un ratón (azul)

Referencias:

  1.       Meel MH, Schaper SA, Kaspers GJL, Hulleman E. Signaling pathways and mesenchymal transition in pediatric high-grade glioma. Cell Mol Life Sci. 2018;75(5):871-87. https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-017-2714-7
  2.       Meel MH, de Gooijer MC, Metselaar DS, Sewing ACP, Zwaan K, Waranecki P, et al. Combined Therapy of AXL and HDAC Inhibition Reverses Mesenchymal Transition in Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. Clin Cancer Res. 2020. https://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/13/3319

 

Fundaciones para apoyar la investigación del glioma difuso de tronco: 

En España : http://fondoaliciapueyo.org/

En Paises Bajos: http://www.stichtingsemmy.nl/

Células humanas de DIPG (en verde) formando un tumor en el cerebro de un ratón (azul)

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